Nanoinżynieria nowych struktur polimerowych uwalniających leki wprowadza zmiany w projektach medycznych. Następnym wielkim krokiem będą urządzenia absorbowane przez organizmy, niepowodujące skutków ubocznych
Jeszcze dziesięć lat temu nie ośmielano się nawet brać pod uwagę polimerów jako wszczepialnych urządzeń medycznych. Po fali procesów sądowych, dotyczących używania silikonów jako materiałów na implanty biustu, wielcy producenci polimerów zlekceważyli rynek produktów wszczepialnych, licząc się z ryzykiem odpowiedzialności prawnej, a jednocześnie – ze stosunkowo niewielkim dochodem.
Zmiana sytuacji
Obecnie obserwuje się burzliwy rozwój polimerów jako nosicieli leków w implantach. Od poziomu zerowego sprzed 25 lat w samych USA w bieżącym roku przemysł ten odnotował obroty sięgające 28 mld USD. Polimery są wykorzystywane w najróżniejszych przypadkach – poczynając od leczenia raka mózgu do poprawy stanu zdrowia chorych na cukrzycę. Spektakularny sukces, jakim było zastosowanie stentów, przeznaczonych głównie do wymywania leków, przyczynił się do prawdziwej eksplozji nowych polimerów, przyswajanych przez organizm dzięki bioabsorpcji, po spełnieniu roli urządzeń medycznych.
Rynek dla stentów wymywających lekarstwa trzy lata temu miał zerową wartość, a obecnie osiąga obrót blisko 5 mld USD. Dwaj najwięksi producenci są bacznie obserwowani przez Wall Street, podczas gdy Medtronic i inni czekają w pogotowiu. Istotą technologii rurek udrażniających są biokompatybilne powłoki z tworzyw sztucznych, które ulegając biologicznym przemianom, uwalniają związki chemiczne, a nawet białka wielkocząsteczkowe podczas swej bytności w organizmie.
W fazie badań jest mikrochip nadający się do implantowania, który uwalnia określone porcje leków (lub ich kombinacji) w ciągu tygodni, a nawet miesięcy. Uwolnienie leków może być zdalnie zainicjowane sygnałem elektronicznym lub przez zaprogramowany system biologiczny.
Inną, zdecydowanie przyszłościową metodą, jest budowa wszczepianych systemów, które będą mogły tworzyć polimerowe rusztowania i mechanizmy komórkowe, zastępujące poszczególne części ciała.
Nowe trendy w projektowaniu urządzeń
Nowe technologie polimerowe oznaczają przewrót w projektowaniu urządzeń medycznych. W samym centrum tego kierunku znalazł sięł naukowiec z MIT, Robert Langer – laureat niezwykle prestiżowej Nagrody Stark Draper w 2002 roku, a wcześniej – Nagrody Lemelson-MIT. Łamiąc zasady tradycyjnego podejścia do projektowania, Langer nie używał w swej pracy dostępnych na rynku tworzyw sztucznych, lecz zaprojektował własny, specjalny polimer, spełniający określone wymagania. Używając tego syntetyku, Langer wykorzystał właściwości materiałów naturalnych, uzyskując pożądane własności mechaniczne z zaprogramowanym rozkładem polimeru w wyniku reakcji z wodą.
Zabierając głos na ostatniej konferencji technologicznej Stowarzyszenia Inżynierów Tworzyw Sztucznych, Langer zwrócił się do audytorium: – Dlaczego te materiały znajdują zastosowanie w medycynie? Czy dlatego, że ludzie nas lubią, bo zajmujemy się plastikiem? Oczywiście, nie. Krótko mówiąc, siłą sprawczą są tutaj lekarze, którzy bardzo pilnie potrzebują tych materiałów.
Lekarze w Narodowym Instytucie Zdrowia pracujący nad sztucznym sercem w roku 1967 poszukiwali bardzo elastycznego materiału i proponowali poliuretany używane dotąd do produkcji damskich pasów elastycznych. – Od tamtej pory minęło 38 lat. Jak myślicie, z czego buduje się sztuczne serce? – pytał Langer. Podobnie dakron, czyli włókno poliestrowe, używane jako osłonka do kiełbas, pierwotnie stosowane było w przeszczepach naczyń.
|
Chronologia wydarzeń walki o stenty Lata 60. – do roku 1994: Przepływ omijający (by-pass) wieńcowy jest standardowym sposobem leczenia niedrożności tętnic wieńcowych. 1974: Doktor Langer z MIT zaczyna badania polimerów i struktur polimerowych, które mogą wewnętrznie dostarczać leki wielkocząsteczkowe powoli i bezpiecznie (później metoda otrzyma nazwę wymywania leków). 1980: Wprowadzenie angioplastii. 1995-1996: Firma Johnson & Johnson, pracująca nad stentem Cordis, uzyskuje pozwolenie FDA (Federal Drug Administration – Krajowy Zarząd Leków) na stenty metalowe bez powłoki, które znajdą zastosowanie w odblokowywaniu niedrożnych tętnic. Kwiecień 2003: Grupa Cordis, działająca w ramach firmy Johnson & Johnson, wprowadza na rynek stent wymywający Sirolinius, trzykrotnie droższy niż stenty bez powłoki. Całkowita sprzedaż stentu Cordis wzrasta o 65% ze względu na zrewolucjonizowanie leczenia niedrożnych tętnic. Marzec 2004: Boston Scientific wprowadza na rynek stent wymywający leki o nazwie Taxus Expres, którego sprzedaż osiąga wartość 2,1 mld USD, i przechwytuje 70% rynku. Czerwiec 2005: W Wilmington (Delaware) rozpoczyna się trwająca pięć lat sprawa sądowa Johnson & Johnson przeciwko Boston Scientific, dotycząca patentu. J&J zaskarżył BS o naruszenie praw patentowych do stentu. Kontrpowództwo wytoczone przez Boston Scientific jest rozpatrywane od października 2005 roku. Przyszłość: Kilka firm bada wykorzystanie polimerów podlegających formowaniu i biodegradacji, których można używać zamiast konstrukcji metalowych. |
– Przyszło mi do głowy, że zamiast brać gotowy materiał, można przyjąć strategię polegającą na opracowaniu od podstaw takiego materiału, jaki jest nam potrzebny z inżynierskiego, biologicznego i chemicznego punktu widzenia – wyjaśniał Langer.
Jednym z celów było opracowanie polimerów, które rozkładałyby się raczej stopniowo, a nie wszystkie w jednym czasie, spowalniając wnikanie do organizmu środków toksycznych.
Projektowanie od podstaw tworzyw sztucznych o cechach dokładnie spełniających potrzeby
ROBERT LANGER, profesor MIT
– Następnie zaczęliśmy się zastanawiać, czy do rozłożenia polimeru potrzebujemy wody, czy może enzymów? Stwierdziliśmy, że nie chcemy enzymów, ponieważ każdy człowiek ma inny ich poziom w organizmie. Wybraliśmy więc wodę. W konsekwencji zdecydowaliśmy się na typ wiązań chemicznych, niestabilnych w obecności wody. Langer i jego zespół skonsultowali się z toksykologami i w rezultacie zdecydowali się na monomery obojętne dla ludzkiego organizmu. Wybrali spolimeryzowany bezwodnik, połączony z kwasem sebacynowym. Langer odkrył, że szybkość rozkładania się można regulować, zmieniając zawartość kwasu sebacynowego w mieszaninie. – Dzięki prostemu dozowaniu proporcji monomeru można wybrać taki czas rozkładu, jaki jest potrzebny.
Budowa przestrzenna polimeru ma także wpływ na szybkość wprowadzania substancji do organizmu. Kręte kanały wewnętrzne spowalniają uwalnianie leków.
Polimery uwalniające leki znalazły wiele zastosowań w urządzeniach medycznych, ale największe korzyści przyniosły w leczeniu choroby wieńcowej.
Odblokowanie arterii
Angioplastykę jako alternatywną metodę w chirurgii wieńcowej zaczęto stosować około 1980 roku (patrz ramka: „Chronologia wydarzeń”). W pierwszych próbach napotkano jednak zjawisko zwane restenozą, polegające na tym, że mięśnie w tętnicy odpowiadają zgrubieniem na bodźce mechaniczne, zamykając się, a w rezultacie ograniczając przepływ krwi. Ponad połowa prób leczenia tą metodą zakończyła się niepowodzeniem. Wprowadzenie stentów wykonanych z niczym niepokrytego metalu przyczyniło się do obniżenia liczby przypadków restenozy do około 25%.
– Naszym celem i wyzwaniem było sprowadzenie liczby przypadków restenozy do wskaźnika jednocyfrowego. Zdecydowaliśmy, że aby tego dokonać, trzeba rozwinąć technologię stentów uwalniających leki – skomentował James R. Tobin, prezes i dyrektor naczelny firmy Boston Scientific w Natick (Massachusetts). W skali światowej produkcją stentów zajmuje się około 80 firm. Mniej więcej dziesięć z nich rozpoczęło badania nad stentami uwalniającymi leki pięć czy sześć lat temu.
|
Nośniki polimerowe muszą być stabilne, kompatybilne z lekarstwami, niepowodujące zapaleń i muszą mieć możliwość sterylizacji |
Firma Cordis z Miami Lakes na Florydzie, należąca do koncernu Johnson & Johnson, pojawiła się na rynku jako pierwsza ze stentem Cypher z polimerową powłoką, opracowaną przez SurModics z Eden Prairie w Minnesocie. Tuż za nią podążył Boston Scientific, który w krótkim czasie zajął czołową pozycję na rynku, a cena jego akcji znacznie wzrosła i to w ciągu 18 miesięcy. W każdym z przyjętych rozwiązań lekarstwo i polimer są zmieszane ze sobą i nakładane na stent jako powłoki. Po wszczepieniu lek jest dostarczany punktowo tam, gdzie jest potrzebny, co stanowi wielką zaletę wewnętrznego systemu uwalniania leków.
Staje się to szczególnie istotne podczas użycia silnie toksycznych leków antynowotworowych, które przy systematycznym stosowaniu mają bardzo niekorzystny wpływ na zdrowie pacjenta.
Każda z firm biorących udział w wyścigu używa innego polimeru i innego nośnika leków. Jako przykład może posłużyć stent o nazwie Taxus, którego producentem jest Boston Scientific.
LUDZKIE KOMÓRKI mogą rozwijać się poza organizmem, na rusztowaniach wykonanych z tworzyw sztucznych obdarzonych pamięcią kształtu i po ich chirurgicznym wszczepieniu mogą być aktywowane, aby przyjąć zaprogramowany kształt, odpowiadający danej części ciała. Aktywacja może następować w wyniku wystawienia na światło docierające przez światłowody
W Taxusie zastosowano lek przeciwzapalny Paclitaxel w połączeniu z chemioterapią do leczenia restenozy. – Łatwiej znaleźć działające lekarstwo niż działający polimer – komentuje to James R. Tobin. – Trudno znaleźć właściwy nośnik polimerowy, gdyż musi on być stabilny, kompatybilny z lekiem, niepowodujący stanów zapalnych, nadający się do sterylizacji, rozszerzalny i zdolny do spełniania surowych warunków stosowania i rozmieszczania bez pęknięć, łuszczenia się czy rozwarstwiania.
Inżynierowie z Boston Scientific spędzili rok na badaniu wielu potencjalnych materiałów, zanim podjęli decyzję, jaki lek powinien być zastosowany. – W dziedzinie polimerów pocałowaliśmy każdą żabę, aby wypróbować i znaleźć ten jedyny, który działał – odpowiedział Tobin na pytanie zadane na konferencji SPE (Society of Plastic Engineers – Stowarzyszenie Inżynierów Tworzyw Sztucznych). – Podjęliśmy wyzwanie.
Okazało się, że Boston Scientific jest już w posiadaniu materiału kauczukopodobnego, który w 1970 r. wynalazł Joseph Kenned z Uniwersytetu w Akron. Poinformował on Design News, że jako pierwszy opracował materiał będący termoplastycznym elastomerem. W istocie materiał ten jest kopolimerem styrenu i poliizobutylenu o nazwie SIBS, a jego charakterystyczną cechą jest modyfikowalna, trójblokowa morfologia. Polimer można tak zaprojektować, żeby uwalnianie leku następowało w różnych okresach. SIBS składa się z miękkich bloków termoplastycznego elastomeru i twardych bloków z polistyrenu. Można zaprogramować sposób separacji tych materiałów (jako struktur sferycznych, blaszkowych lub cylindrycznych) przez zmianę ich wagowych proporcji. W stencie Taxus zastosowano powolny, trzydziestodniowy system uwalniania leków. W miarę uwalniania pojawiają się widoczne otworki, zgodnie z doświadczeniami Langera w laboratoriach MIT. Jak wynika z danych przedstawionych przez Boston Scientific, zastosowanie stentu Taxus powoduje obniżenie liczby przypadków restenozy do 5,5%. Dodatkowo składnik kauczuku butylowego umożliwia rozszerzanie się materiału po wszczepieniu do tętnicy wieńcowej.
|
W opracowaniu: Apteka w chipie Urządzenie prototypowe
APTEKA W CHIPIE Chipy opracowane w laboratorium Langera wykonane są z krzemu, z nieprzepuszczalną, epoksydową warstwą z jednej strony i z pokryciem ze złota z drugiej. Po przyłożeniu napięcia jednego wolta złoto otwiera się w ciągu dziesięciu sekund, uwalniając środki chemiczne w zbiorniczku. W zaprezentowanym urządzeniu wykorzystywana jest zdalna aktywacja
Mikrochip wypełniony środkami farmaceutycznymi lub innymi związkami chemicznymi jest w fazie badań i stanowi jedno z przełomowych rozwiązań problemu dozowania leków. Na podstawie prac badawczych Roberta Langera z MIT firma MicroCHIPS w Bedford (Massachusetts) opracowuje miniaturowe mikrochipy krzemowe lub polimerowe, wewnątrz których może być do tysiąca mikrozbiorników, napełnionych dowolną mieszaniną leków, odczynników czy innych związków chemicznych. Te mikrozbiorniki mogą być otwierane na polecenie wstępnie zaprogramowanych mikroprocesorów, mogą też być sterowane zdalnie lub z zastosowaniem biosensorów. Będą realizować nawet najbardziej zawiłe modele uwalniania związków chemicznych. – Jestem profesorem, a jedną z rzeczy, o których profesorowie zawsze myślą, jest przewidzenie konsekwencji ich pracy w przyszłości. Oglądałem film dokumentalny sprzed jedenastu lat na temat produkcji mikrochipów w przemyśle komputerowym i wtedy powiedziałem sobie: przecież to byłoby wspaniale, gdyby udało się opracować system aplikujący leki. Człowiek spędza trzydzieści lat życia na opracowywaniu systemu dostarczania leków i nagle jakiś program telewizyjny zmienia jego sposób myślenia – wyznał Langer. Potencjalne korzyści z zastosowania mikrochipa to: małe rozmiary, niski pobór mocy, brak części ruchomych oraz możliwość zmagazynowania, a później uwalniania wielu leków lub środków chemicznych z pojedynczego urządzenia. Zaprezentowany tutaj mikrochip jest aktywowany sygnałem elektronicznym. Langer opracował też polimerowe chipy, wykorzystujące aktywowane biologiczne zamknięcia o różnych masach cząsteczkowych do uwalniania lekarstw. Można sobie wyobrazić wykorzystanie takiego urządzenia działającego z wszczepioną pompą insulinową. Czujniki zawartości cukru wewnątrz mikrochipa mogłyby wysyłać sygnał do pompy insulinowej, wszczepionej w innym miejscu organizmu. Niektóre doniesienia określają taką koncepcję mianem sztucznej trzustki. – Mamy nadzieję, że w przyszłości uda się nam wprowadzić maleńkie biosensory do tych chipów, a wtedy łącznie z mikroprocesorem i źródłem zasilania stworzymy naprawdę inteligentny system – mówi Langer. |
– Dostarczyliśmy już ponad milion systemów stentów Taxus, z których każdy kosztuje około 2500 USD. Polimer SIBS okazał się jednym, jeśli nie jedynym, składnikiem, który to wszystko powiązał w całość – powiedział Tobin.
Obecnie trwa pogoń za nowymi systemami polimerowymi, które mogłyby rozwiązać inny problem: mianowicie stent pozostawiony w organizmie w dalszym ciągu zawiera pewne dawki silnych leków.
W poszukiwaniu Świętego Graala
– Świętym Graalem jest obecnie stent polimerowy, podlegający całkowitej bioabsorpcji, ale jego wynalezienia można się spodziewać nie wcześniej niż za kilka lat – stwierdziła Sonya Summeour Clemmons, dyrektor do spraw rozwoju MediVas LLC w San Diego w Kalifornii. Obecnie główny nacisk kładzie się na komercjalizację powłok bioabsorbowalnych, uwalniających całość leków przeciwko restenozie.
W WYNIKU EROZJI przebiegającej w całej objętości polimery ulegające biodegradacji kruszą się bezładnie, stwarzając w ten sposób możliwość nagłego uwolnienia całej dawki leku, co może przynieść negatywne rezultaty w przypadku stosowania leków o silnym działaniu. Erozja powierzchniowa umożliwia rozłożenie w czasie uwalniania leków
Źródło: Robert Langer
Prowadzono wiele istotnych badań nad zastosowaniem poliestrów ulegających biodegradacji, których celem było dostarczanie organizmowi lekarstw. Niestety, polimery te nie stwarzają możliwości kontrolowanego dostarczania leków (co było zasadniczym wynikiem wczesnych prac Langera), ulegają bowiem erozji w całej objętości. Badane polimery mogły też być przyczyną reakcji zapalnych. MediVas opracował poliester na bazie aminokwasu z kopolimerami amidowymi, które można wprowadzić do struktury cząsteczki i sprzęgnąć w sposób umożliwiający realizację określonych profili uwalniania leku z urządzeń medycznych lub w skali cząsteczkowej.
Boston Scientific z firmą Guidant mają licencję na wykorzystanie technologii MediVas do ewentualnego zastosowania w stentach następnej generacji. Zgodnie z informacją Clemmonsa, przekazaną Design News, zawartość polimeru w całym urządzeniu można mierzyć w mikrogramach. Zespół badawczy Uniwersytetu Rutgers opracował metodę polimeryzacji, w wyniku której nośniki polimerowe działają jako bariera, ulegając później degradacji – jej produkty mogą wyzwalać miejscowe procesy zapalne. Nowe polimery mogą być ukierunkowywane na głębokie infekcje kości i różnorodne stany zapalne, a także na restenozę. O kilku najnowszych odkryciach zakomunikowano na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Stowarzyszenia Chemicznego. Tymczasem laboratorium Langera w MIT prowadzi badania nad innymi metodami polimeryzacji, które mogą zrewolucjonizować projektowanie medyczne. – Planujemy stworzenie trójwymiarowych rusztowań polimerowych, a następnie hodowanie komórek na rusztowaniu in vitro w bioreaktorze. Powiedzmy, że za 20 lub 30 lat ktoś przyjdzie i zapragnie mieć nowy nos. Przy użyciu wspomagania komputerowego taki nos można będzie zaprojektować i ukształtować zgodnie z życzeniem pacjenta. Można pobrać komórki z ucha i wyhodować z nich nos – twierdzi Langer.
INICJOWANY ŚWIATŁEM efekt pamięci kształtu w polimerze IPN: a. oryginalny, b. utrwalony czasowo, c. i d. odzyskany kształt przy przedłużonym czasie wystawienia na światło ultrafioletowe
Jak uniknąć trudnej operacji wszczepiania nowej części ciała, na przykład nosa? Langer nie pierwszy raz dowiódł swojej kreatywności w podejściu do problemu.
– Zastanawialiśmy się, czy możemy opracować polimer ulegający biodegradacji, który w temperaturze pokojowej będzie podobny do struny, a potem w temperaturze ciała będzie rósł, przybierając pożądany kształt? Doktor Langer i jego doktoranci zaczęli badać ulegające fazowemu rozdziałowi kopolimery wieloblokowe, które zawierają krzyżujące się wiązania i które topią się w określonych temperaturach. Przy innej, wyższej temperaturze następne wiązania przejmują kontrolę nad kształtem określonym przez CAD. W rzeczywistości są to tworzywa sztuczne z pamięcią kształtu, ulegające biodegradacji. W najnowszej badanej wersji inicjatorem nie musi być ciepło – może to być światło doprowadzone przez włókno światłowodowe, które można wprowadzić do organizmu dzięki zastosowaniu chirurgii niskoinwazyjnej.
Technologię tę można też wykorzystać do tworzenia samowiążących nici chirurgicznych – lub nawet do stentów wymywających leki. Langer i jego współpracownik Andreas Lendlein powołali do życia firmę Mnemo-Science GmbH z siedzibą w Aachen w Niemczech, zajmującą się komercjalizacją tego odkrycia.
Autor: TEKST: DOUG SMOCK
